歇洛克·福尔摩斯的药物成瘾的根源来自他的内心，在自己和华生医生的努力下，他暂时摆脱了毒品。可是，问题并没有消除，只是潜伏下来了，并且潜伏得很深。在第三季季终，福尔摩斯不幸复吸，其父听闻这一消息后赶往纽约。华生则在丧偶后回到福尔摩斯身边。
9月18日星期一，是放纵张扬的高校女孩泰莉·格尔布曼（杰西卡·罗德 Jessica Rothe 饰）的生日，同时也是她亡母的生日。前一晚她烂醉如泥，睡在了有一面之缘的男生卡特的房间。她醒来后回到宿舍，匆匆赶去上课。夜幕降临，姐妹们为她准备了惊喜的生日派对。谁知在赶赴派对的途中，泰 莉遭到蒙面男的杀害。吊诡的是，当她再度醒来时，发现自己又回到了9月18日的早上，十数个小时前经历的一切又不得不重新经历一遍，其中包括被杀的遭遇。就这样，抓狂的泰莉不断尝试改变命运，又一次次被神秘男人所杀害。
魄心族神女被魔尊东方青苍灭族，万年后重生成天界低阶仙女小兰花，无意间复活了困于昊天塔的灭族仇人魔尊。为获得自由，这次东方青苍要牺牲小兰花的神女之魂解开身上咒术封印，在此过程中，这个断情绝爱的大魔头却爱上了温顺可爱小精怪……
铁楠父亲铁雄是保护乾坤盒钥匙的后人，多年前高飞和血狼为得到钥匙害了铁楠的父亲铁雄，铁楠寻找秦帅学武报仇，秦帅拒绝。铁男报仇心切，中了高飞圈套，大山小花也遭绑架。秦帅孤身犯险救出铁楠、大山、小花，寻回两把乾坤盒钥匙。
积（陈奕迅 饰）和清（谷祖琳 饰）搬进了一间新房，开始了甜蜜的二人世界。他们感情很好，清是中学老师，而积则撰写色情光盘的简介。新屋入住的第一个深夜，积就在外面遇上了车祸。他昏迷过去，之后的一切，都因为这场车祸彻底的改变了。 行动还不大灵便的积出院后，发现了一连串的怪事：他看到清深夜在大厅盯着电视，得知清的母亲并未过世而清竟一直隐瞒，发现屋中竟然装上了监视器。甚至，连清的前度男友的意外死亡，也似乎与清有关。而这套新房的上一手业主，就是清本人。 妹妹September（应采儿 饰）从国外回来，她一直陪伴着积，帮他理清事情真相，活泼开朗的性格让积的生活有了些阳光。然而，事情的真相却如此残忍。
马来西亚爆发神秘传染病，当地药业公司AMANAH研究的特效药MD5成为救助病患的神丹妙药。可是一直跟踪报道该疾病的记者宋丹文意外死亡，跟着AMANAH总裁张日善（郑则仕 饰）的儿子在办公室自杀身亡。经警方调查，张公子纯系他杀。与此同时，张公子的妻子彭珍美（周秀娜 饰）秘密跑到香港，她随身携带的机密引起多方势力的争抢。香港警察王大伟（吴镇宇 饰）与马来西亚皇家警察警长李永勤（张智霖 饰）接头，协助调查这一系列案件。不久后，王大伟收到一段视频，视频录制者自称“泄密者”指控AMANAH是绝命病毒的始作俑者，而张日善的二儿子更落到他们手中。
唐僧从昏迷中醒来，发现自己被书生、妓女和捕头误解为杀死客栈老板的凶手而被捆绑在店内，通过三人的推理和猜忌，唐僧终于记起了之前发生的经过，殉情未遂的师兄师妹、携妻穷游的江湖郎中均是被自己所杀，而客栈老板的死因确是为练铁头功自己撞墙而亡。推理中铺头发现除了犯人之外，其余几人均是同年同月同日生，整个事件看起来似乎更加扑朔迷离。而之前被铺头抓来一直绑在客栈柴房、屡次逃脱未遂的犯人原来是小白龙，因背负2位数的连环杀人案被逮捕，一心修佛向善只为取经的唐僧和小白龙为何会沦为杀人狂师徒档？荒村客栈背后隐藏的恐怖谜团要如何解开？
银行相继倒闭，大批失业游民流落街头。一连串离奇自杀案件仿佛指引着松东路去探究隐藏在其背后更大的黑幕。十年前被掩埋的屠村案件被揭开、疑犯通过文字游戏传递着口令，接踵而至的案件掀起了巨大的恐慌，城中风云攒动，人人自危，富商、警察、教授、学生……每个人的言行举止都充满疑点，而每个人都在猜测下一个离奇自杀的会不会是自己？究竟是谁密谋了这一切，让这个原本美好的地方变成了绝望之城？寻找真相迫在眉睫！
福建裔的蔡伟杰（阿牛 饰）是从马来西亚到新加坡打拼的工程师，未婚妻芷欣（江若琳 饰）则是广东裔的新加坡富商之家出身，文化背景与家庭贫富的差距令两个有情人饱受煎熬。准岳父对准女婿开出了苛刻的婚礼要求，伟杰不敢违令，答应在新加坡举办一场豪华婚礼。婚礼当天，伟杰备好的所有红包不翼而飞，他竟想到了去赌场踫运气，谁知血本无归。为了掩饰过失，他用谎言掩盖谎言，谎话连篇一发不可收拾。芷欣发现了老公的异常，她非常生气。伟杰的父亲阿狮（陈建彬 饰）因婚礼筹划与儿子争吵的不可开交，老头一气之下甩手返回宾馆，忌料途中遭遇意外，伟杰的情绪从如日中天一下跌入万丈深渊......
改编于上海滑稽戏经典剧目《唐伯虎点秋香》，沪上著名笑星王汝刚和钱泳辰、文松、潘前卫 演绎四大才子，以沪语及南北方言为主要形态，用电视剧的形式演绎经典喜剧故事。